Científicos del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) ha anunciado hoy que un gen anticáncer combate también la obesidad en ratones. Manuel Collado, colaborador de Amazings, biólogo molecular e investigador del CNIO, nos explica el descubrimiento.
La relación entre cáncer y envejecimiento es bien conocida desde hace décadas. Pese a los desgraciados ejemplos que podamos tener más o menos cercanos de pérdida de vidas jóvenes a causa del cáncer, es evidente que el mayor factor de riesgo para el desarrollo de una enfermedad neoplásica es la edad. La explicación más evidente a este fenómeno es que el cáncer se produce tras la acumulación de daños no resueltos convenientemente y que comprometen las funciones esenciales de nuestras células. Del mismo modo, muchos investigadores sugieren que esa acumulación de células dañadas en nuestros tejidos con el paso de los años son la base del envejecimiento.
El laboratorio que dirige Manuel Serrano, del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) en Madrid, intenta indagar en el funcionamiento de los genes que nos protegen frente al cáncer de manera natural, los denominados “supresores de tumores”. Estos genes codifican proteínas cuya actividad se ha demostrado esencial para prevenir el desarrollo de cáncer y se encuentran inactivados o ausentes en las células tumorales. En los últimos años, el trabajo de este grupo ha puesto de manifiesto que dichos genes supresores de tumores podrían estar actuando de un modo más general como mecanismos de defensa frente a distintos tipos de daño.
Utilizando modelos de ratón modificados genéticamente para portar copias extra de algunos de estos genes supresores de tumores (en condiciones normales un ratón, al igual que un humano, tiene solo dos copias de cada gen), el grupo de Manuel Serrano describió que es posible aumentar las defensas antitumorales, lo que abriría la posibilidad a futuras terapias preventivas, algo sin embargo aún más cercano a la especulación teórica que a una aproximación real.
Sin embargo, un dato adicional que estos modelos animales ofrecieron para sorpresa de muchos, es que reforzar estas defensas naturales anticancerígenas conlleva también una mayor protección frente al envejecimiento. Los ratones que portan copias extra de estos supresores de tumores no solo no desarrollan menos cáncer, sino que además se encuentran protegidos de los rigores del paso del tiempo, demostrando mejores parámetros de salud, coordinación motora, mejor metabolismo, etc. La interpretación que se dio a esta observación, repetida usando varios modelos animales distintos, es que estos genes podrían representar unas defensas naturales frente a diversos tipos de daño y, como ya hemos comentado al principio, el cáncer y el envejecimiento tienen una base común en la acumulación de células dañadas que no han sido reparadas adecuadamente, por lo que aumentar las defensas parece un método eficaz frente a ese daño.
Continuando con esta línea de trabajo, el grupo de Manuel Serrano se preguntó si estas observaciones serían también extensibles a un nuevo gen supresor de tumores más, el gen PTEN. Ana Ortega, una joven estudiante de doctorado del laboratorio, comenzó hace ahora cinco años la tarea de desarrollar un ratón que portase copias extra de este gen como parte de su tesis doctoral.
Confirmando las observaciones realizadas con otros modelos animales anteriores, Ana encontró que sus ratones estaban más protegidos frente al cáncer y, de nuevo, eran también más longevos. Pero además, y para su sorpresa, estos ratones presentaban otra característica destacable. Los ratones eran sorprendentemente más delgados (un 28% de media) pese a comer igual, o incluso más que los ratones de referencia no modificados. Además de controlar mejor el peso, los ratones con copias extra de PTEN mostraban también una mayor sensibilidad a la insulina, lo que está directamente relacionado con una mayor protección frente a la diabetes, y si eran alimentados con una dieta rica en grasas, sus hígados soportaban mucho mejor el exceso.
Cuando Ana se puso a buscar cuál era la causa de esta mayor protección metabólica que permitía a los animales comer sin engordar, la respuesta la halló en el tejido de más reciente descripción para los humanos y el que mayor atención está recibiendo en los últimos años en la investigación de la obesidad, la grasa parda. Este tipo de tejido graso permite quemar la energía de manera desacoplada a la producción de energía. Es un tejido esencial en los animales que hibernan y en los bebés humanos, permitiendo la generación de calor. Si quieres saber más sobre la grasa parda, te recomiendo que leas esta entrada del excelente blog animalia del amazing Juan Ignacio Pérez, o esta entrada de mi propio blog Fuente de la Eterna Juventud.
Los ratones con más PTEN son capaces de activar la grasa parda, poniéndola en marcha para que quemen la energía procedente de la dieta incluso cuando esta es rica en grasas. Esto es lo que les permite estar más protegidos frente a la obesidad, la diabetes y el conocido como síndrome metabólico.
Bioquímicamente, la actividad más reconocida de PTEN es la de actuar como enzima fosfatasa, oponiéndose a la ruta de señalización que gobierna otra enzima llamada PI3K. Para demostrar que esa vía es también la responsable de los efectos descritos en estos animales con más copias de PTEN, Ana administró un compuesto experimental desarrollado en el CNIO capaz de inhibir la enzima PI3K a ratones normales. Del mismo modo que los ratones modificados genéticamente con más PTEN, los ratones tratados con inhibidor de PI3K mostraron también una mayor capacidad de activar la grasa parda, demostrando con ello que esa es la vía alterada responsable del efecto observado.
Podríamos, por tanto, estar ante una primera demostración de que es posible activar la grasa parda mediante un compuesto sintético que nos permita quemar los excesos de nutrientes, nos proteja de la obesidad y la diabetes, y quizás al mismo tiempo suponga una barrera frente al desarrollo tumoral y contribuya a alargar nuestro periodo de vida saludable. Vamos, una joya para cualquier farmacéutica. Pero para ello, aún quedan muchos pasos que dar, pero este es sin duda un salto hacia adelante.
Por tanto, tenemos en PTEN un nuevo ejemplo de la acción protectora de los denominados hasta ahora (quizás haya que considerar ampliar su nombre) genes supresores de tumores. No solo protegen frente al desarrollo del cáncer, si no que además aumentan la longevidad y actúan frente a la obesidad y enfermedades asociadas a ésta.
Si la evolución ha seleccionado genes con una actividad protectora tan eficiente y valiosa, ¿por qué terminamos desarrollando cáncer, envejeciendo, y engordando y con diabetes? Todo parece indicar que mientras somos jóvenes estamos protegidos por la acción de este tipo de genes, pero el paso del tiempo parece desactivar estas defensas o, al menos, las hace incapaces de solventar la acumulación de daño experimentada con los años. A fin de cuentas, a la evolución le da lo mismo un organismo desechable que ya ha superado la edad reproductiva.
Artículo original:
Cell Metabolism 7 March, 2012 Volume 15, Issue 3, p382
Pten Positively Regulates Brown Adipose Function, Energy Expenditure, and Longevity
Ana Ortega-Molina, Alejo Efeyan, Elena Lopez-Guadamillas, Maribel Muñoz-Martin, Gonzalo Gómez-López, Marta Cañamero, Francisca Mulero, Joaquin Pastor, Sonia Martinez, Eduardo Romanos, M. Mar Gonzalez-Barroso, Eduardo Rial, Angela M. Valverde, James R. Bischoff, Manuel Serrano
19 comentarios | Responde | Suscríbete
Impresionante.
Espero que salga innovación de toda esta investigación y que la veamos.
Saludos
Apasionante el tema y excelente la explicación; gracias Manuel.
Pues si adelgaza se va a vender seguro, por encima de cualquier estafa de las que ya sabemos…
Es como lo de las especies bandera
” Vamos, una joya para cualquier farmacéutica”: Y por qué no “Una joya para la sanidad pública”
La salud no debería ser objeto de negocio. Que ya sé que lo es. Pero no debería.
De todas formas, las farmacéuticas apostarían más por el cliente gordo y enfermo. Son más rentables.
Me parece un descubrimiento extraordinario. Hay algo que no veo claro, el compuesto anti-PI3K tiene el mismo efecto que el gen PTEN duplicado sobre la grasa parda pero ¿tiene el mismo efecto sobre los tumores?.
Un saludo, Julián
La indicación anti-tumoral de los compuestos inhibidores de PI3K es bien conocida desde hace años porque PI3K está considerado un gen clave en el desarrollo de diversos tipos de tumores. Algunas compañías farmacéuticas comenzaron a hace años a producir estos inhibidores y a ensayarlos en humanos, y en la actualidad alguno de ellos está ya en ensayos clínicos de fase III, por ejemplo para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica.
El compuesto inhibidor del CNIO, por tanto, carece de interés en este sentido porque está a años luz de los ya desarrollados. Sin embargo, su posible uso en obesidad no había sido nunca considerado (ni registrado), puesto que el “dogma” previo venía a decir que la ruta regulada por PI3K era favorecedora de la diabetes. Esto deriva de multitud de ensayos fragmentados y limitados a sistemas simples. De ahí la importancia de la investigación (para muchos inútil) con modelos animales. Estos ratones nos permiten entender el papel “real” de la ruta de PI3K en el metabolismo y, derivado de este conocimiento, ahora tenemos en nuestra mano la posibilidad de intervenir con este tipo de inhibidores sobre la obesidad. Esta aplicación sí ha sido registrada bajo patente por el CNIO, que hay que recordar es un centro de investigación público. De este modo, pese a la visión negativa que suscita inmediatamente en mucha gente el término “patente” como herramienta del diablo, un desarrollo comercial posterior por parte de una compañía farmacéutica revertirá en beneficio para toda la sociedad de la que partieron los fondos que permitieron estas y otras investigaciones. Un centro público no está dotado ni posee los medios necesarios para realizar la inversión millonaria que supone embarcarse en una tarea como la de intentar sacar adelante un medicamento. Esa labor se reserva a las farmacéuticas.
Perdón por el tocho.
Muy importante el tema, lo que me queda es una duda:
Por lo expuesto parece ser que todo son ventajas (y de las grandes) para los ratones “con el gen anti-tumores y envejecimiento”, entonces, ¿por qué la selección natural no ha tomado este camino?. Cualquier animal que nazca con este gen tendrá mucha ventaja respecto a los demás y se extenderá rápidamente en la especie, sin embargo no ha ocurrido.
Aunque sea partiendo de hipótesis especulativas tiene que haber algo malo en él
¿Qué ventaja? Si no aumenta la fertilidad, que tengas una vejez más prolongada o en mejores condiciones de salud no afecta a la selección…
Hola Fsader. Te intento responder a:
¿por qué la selección natural no ha tomado este camino?
Es que la selección natural no funciona así. No tiene un camino o no busca un camino hacia la perfección. No hay más que mirarnos XDD
Si hay un elemento fundamental en la evolución es el azar, y tu lo has cambiado por determinismo, por predestinación, como si fuera un plan predeterminado con antelación en el que solo se extienden las modificaciones genéticas que nos parecen mejores (a nosotros)… No, esto no va así.
Si, se que la evolución no es determinista, pero ante problemas simples la evolución suele tomar caminos similares. Hay casos de especies alejadas que han tomado iguales soluciones al azar.
Pero recordemos que la evolución no es todo azar, es azar condicionado a las condiciones de contorno, conociendo estas condiciones podemos conocer que caminos puede tomar (con incertidumbre por supuesto).
Por ejemplo en Europa, en el comienzo de la civilización no podíamos tomar lactosa en la madurez, con el paso de la ganadería supuso una ventaja evolutiva muy importante y enseguida se produjo la mutación que la permitía en varias localizaciones y se expandió rápidamente.
La evolución muy condicionada no se aleja demasiado del determinismo. Fijarse en las razas de perros, en los animales ganaderos (cerdos, vacas lecheras, ovejas) o en las plantas cultivables (trigo domestico) todas estas especies evolucionadas de una manera “determinista” por el hombre.
En este caso, la existencia de este gen parece ser una mejora impresionante en el animal, menos muertes por cáncer, mayor vida (más descendientes), mejor salud (más probabilidad de sobrevivir). Por eso me pregunto, que estando las condiciones de contorno tan a favor de este gen “milagroso” como el azar no ha dado con este gen y lo ha esparcido rápidamente. O es que no todo es bueno en él.
Yo sin embargo creo que ese camino, desde el punto de vista de la selección natural, es perjudicial. Engordar más comiendo lo mismo significa disponer de más recursos para destinar a la reproducción que, no lo olvidemos, es de lo que se trata. Creo que lo lógico es que se favorezca el bajo gasto metabólico, de manera que se almacenan más reservas o se destinan más recursos a la línea germinal. En ambos casos se obtiene una ventaja reproductiva. Y por otro lado, la mortalidad por tumores no limita el potencial reproductor de los individuos, porque lo normal es que los tumores sean más frecuentes a edades a las que, en condiciones naturales, no es fácil llegar. En términos de coste-beneficio, es mejor engordar, aunque eso suponga que la probabilidad de padecer un tumor, que lo contrario. Lo que pasa es que la especie humana en las condiciones actuales y, para el caso, los ratones de laboratorio, no son modelos adecuados para evaluar el valor adaptativo de ese tipo de variaciones.
Fsader, esa es una buena pregunta que surge en muchas ocasiones. Abundando en lo ya comentado por otros y ampliando:
- La selección natural se produce sobre características que afecten al éxito reproductivo. Una actividad anti-tumoral o envejecimiento u obesidad (sobre todo derivada del envejecimiento) no son características negativas que se den en organismos jóvenes antes de la etapa reproductiva, por lo que difícilmente podrían ser seleccionadas en contra.
- No está claro que lo que los humanos consideramos “bueno” para nosotros, también lo sea desde un punto de vista evolutivo “natural”. Creo que hace tiempo que nos apartamos de los mecanismos de selección natural para emprender un camino distinto.
- No está claro que un aumento de actividad de este gen no tenga efectos perjudiciales. No los tiene hasta donde se ha podido determinar en laboratorio, pero este es un primer trabajo.
- No está claro que no existan organismos en la naturaleza que no hayan optado por amplificar el número de copias de estos genes como estrategia evolutiva.
- No está claro que los humanos (algunos individuos de la especie) no tengan amplificación del número de copias de estos genes.
- Ampliar el número de copias no es el único mecanismo posible para aumentar la actividad de estos genes. Quizás evolutivamente tenga más sentido incidir sobre actividades de este tipo mediante otros mecanismos (pequeñas alteraciones de secuencia del ADN tipo SNPs, distinta regulación de la expresión, etc, por ejemplo).
Y seguro que hay muchas más explicaciones posibles que necesitan ser investigadas.
Gracias, buenas respuestas de los dos (Juan Igancio y fuentedelaeternajuventud) ya veo más claro el tema.
Supongo que como decís lo considerado bueno para nosotros no sea tan bueno en el medio natural. El cambio genético tendría la parte buena de no producir tumores y la parte mala de aprovechar menos el alimento consumido.
En el caso humano predomina el no tener tumores al estar sobre abastecidos de alimento y en la naturaleza el aprovechar al máximo el alimento sería lo primordial
Manuel, me gustaría que me aclararas la duda del comentario anterior y si es posible también las de éste.
Buscando información sobre PI3K he visto que hay tres clases y que ya hay fármacos que la inhiben, wormannina y ly294002. Supongo que la molécula del CNIO bloqueará alguna clase específica de PI3K.
También he leído que se está estudiando una molécula que potencia la PI3K lo cual hace que aumenten las sinapsis en ratas con la mejora en la memoria y aprendizaje.
Me parece que esto es mucho más complejo de lo que parece.
Gracias.
Perdona Manuel, al acabar de escribir el comentario he visto que ya me habías contestado al anterior.¿No es posible que el gen PTEN tenga otras funciones además de bloquear la PI3k?
Julián, sin duda las tiene y como bien decías en un comentario anterior, las cosas son siempre más complejas de lo que parecen.
PTEN es una enzima que se dedica a romper/quitar grupos fosfato y, al menos en teoría, lo hace tanto de proteínas modificadas con esos grupos fosfato como de un lípido muy peculiar, llamado IP3, que está considerado un importante mensajero intracelular. Como el IP3 se genera por fosforilación de un precursor inactivo, por la PI3K, la acción de PTEN fue originalmente descrita como contrapuesta a la de PI3K.
Pero también se ha descrito que PTEN tiene actividad independiente de su actividad como fosfatasa y actúa en “sitios” (por ejemplo el núcleo de la célula) de manera independiente de PI3K.
Muy interesante.
Gracias.
Hay una frase que creo esta mal
“…Los ratones que portan copias extra de estos supresores de tumores no solo no desarrollan menos cáncer, …”
deberia decir:
“…Los ratones que portan copias extra de estos supresores de tumores no solo desarrollan menos cáncer, …”
Un saludete
hola soy la Dra. Doria Rivas, soy de Monterrey, México y soy cirujana bariatrica, me interesa mucho este tema, y como va el seguimiento de sus estudios, me gustaria conocer mas sobre el tema y porque no iniciar con algunas pruebas.
me gustaria conocer su institución si es posible.
saludos.